Vito Mannone arsenalos karrierje 2005 nyarán kezdődött, amikor Arséne Wenger leigazolta őt 350 ezer fontos vételár fejében az Atalantától.

Első pályáralépésére 2005. július 16-ban, a Barnet elleni felkészülési meccsen került sor, ezt a meccset 4-1-re hozta az Arsenal.

2006. augusztus 18-án az Arsenal bejelentette, hogy három hónapra kiküldik Mannonét a Barnsleyhez, ahol azt várták, hogy megszorítsa Nick Colgant, a csapat akkori első számú hálóőrét. Az olasz kapus barnsleyis karrierje nem volt épp boldog: első debütálására csak szeptember 22-én a Preston North End ellen került sor, amikor csereként jött fel – és egy hibával győztes gólhoz jutotta a Prestont. A következő meccsen az eltiltott Colgan helyett a Luton Town ellen védhetett, ám egy keresztlabdára rosszul jött ki, így ismét az ellenfél nyerhetett.

Egy térdsérülés után Mannone végül visszatért az Arsenalhoz, és ekkor is úgy volt, hogy kikerül kölcsönbe, méghozzá a Skót Premier Ligában játszó Inverness CT-hez, 2007 januárjában, azonban az üzlet meghiúsult, mivel a skótok nem garantálták az első számú csapatban lévő helyet. Volt egy másik skót érdeklődő is, a Gretna, 2007 nyarán, de végül ebből sem lett semmi.

Mannone így maradt az Arsenalnál, ahol Lukasz Fabianski cseréjeként vett részt az ágyúsok 2007/08-as Ligakupa sorozatában. Ennek ellenére egyetlen meccsen sem védhetett. 2007. december 19-én az Arsenal bejelentette, hogy új, hosszú távú szerződést írt alá a klubbal. Első PL-meccsére 2008. április 19-én kerülhetett volna sor, amikor az Arsenal 2-0-ra verte a Readinget, igaz, Jens Lehmannal nem történt semmi olyan, hogy Mannonénak be kellett volna ugrania helyette.

A német kapus távozása után azonban Mannone előavanzsált a csapat harmadik számú hálóőrének. A mezszámában is volt változás: a korábbi 40-es helyett Almunia korábbi 24-esét kapta meg. A hagyományos Barnet-Arsenal barátságos mérkőzésen ő is szerepet kapott, hiszen a második félidőben ő védhetett.

Az idei évadban többnyire a tartalékcsapatban védte, és amikor a helyzet úgy hozta, ő volt Fabianski "pótlás-tervezete" a kispadon.